前已多次提及，孙氏政权自始即以夺取荆州为国策。赤壁战后，荆州为曹、孙、刘三家分据。在荆州问题上，怎样对付刘备，成为孙吴内部有争议的问题。周瑜、鲁肃二人私人关系至好，但周瑜主张吞并刘备，鲁肃则建议联备拒操。孙权自己以为“曹操在北，当广揽英雄；又恐备难卒制”，故采纳鲁肃的意见，继续与刘备保持同盟关系。不久，领南郡太守、屯据江陵的周瑜听说益州牧刘璋受到张鲁的侵犯，向权建议西进取蜀，然后再并张鲁，留下孙权堂兄孙瑜镇守巴蜀及汉中，他本人再回荆州夺取襄阳以图中原。孙权同意了周瑜这个计划。但因周瑜得病身亡，这个取蜀计划也就跟着夭折了。实际上，即使周瑜不死，也是难以实现其雄图壮志的。刘备所以能进入益州，系有张松、法正作内应，刘璋开门引纳，即使如此，刘备还是费了三年工夫才把益州拿下。周瑜怎能以一支孤军进入益州呢？且当周瑜建策取荆之时，刘备尚在荆州，假如刘备一有变化，周瑜便将前后受敌，实属冒险之举。周瑜病逝之后，东吴也就不再提取蜀之事了。
周瑜死后，其职任由鲁肃代替。肃初驻江陵，他是一贯坚持联备拒操的，所以很快就劝权将江陵借给刘备，以共同对付曹操。孙权从之，令肃下屯陆口。鲁肃和孙权这样作对不对呢？我看，这样做至少有三条好处：第一，为吴解除了西顾之忧，孙权得以专力加强东方防务。及建安十七年（212年），孙权听说曹操将东来，便采纳了吕蒙的意见，“夹濡须水立坞”。建安十八年（213年）“正月，曹操进军濡须口，号称步骑四十万，攻破孙权江西营，获其都督公孙阳，权率众七万御之，相守月余”，操始撤军。曹操把这样大的压力加到孙权身上，若非孙刘和好，西线无虞，孙权还是难以应付的。第二，孙刘联盟的另一大好处，是孙权可以腾出手来加强他在岺南的统治，使雄长交州的士燮兄弟俯首帖耳，向权纳贡称臣。第三，孙刘联盟，使孙权能加强对山越的控制，这事容后再行叙述。
当然，孙刘联盟不仅对孙权有利，对刘备更有显而易见的好处，即使其在荆州能够站稳脚根，并得伺机进入益州。在这段时期内，刘备的力量究属有限，并不能危及吴的安全。从整个全局来看，吴的安全还是得到了加强而非削弱。
情况总是变化着的，政策也不可能是一成不变的。等刘备取得益州以后，孙刘双方在荆州问题上的矛盾，便无法调和了。过去孙权还以为刘备的势力不大，乐得与他和好，以共同防御曹操。这时刘备已得益州，吴国西面又有了一个强有力的霸主，孙权自然不会放心。加之，吴国君臣对荆、益二州觎都已很久，而现在荆州多一半落于刘备之手，又使吴人很眼红。所以当刘备攻降刘璋的下一年，孙权就向刘备提出索还荆州的要求。刘备不答应，于是孙权便派吕蒙袭取长沙、桂阳、零陵三郡。刘备闻知，从蜀引兵下公安，命关羽争三郡。吴蜀大战眼看就要爆发，这时曹操将进攻张鲁，刘备恐操侵入益州，乃与吴讲和，平分荆州，以湘水为界：江夏、长沙、桂阳属权；南郡、零陵、武陵属备。时为建安二十年。
建安二十二年（217年），鲁肃死，孙权以虎威将军吕蒙兼汉昌太守，代鲁肃镇守陆口。
建安二十四年（219年）刘备称汉中王后，拜关羽为前将军，假节钺。七月，关羽使南郡太守麋芳守江陵，将军士仁守公安。自己率军往樊城攻曹仁。仁使左将军于禁、立义将军庞德等屯于樊城北。八月，连降大雨，汉水暴涨，平地水深数丈，于禁等七军皆遭水淹。于禁与诸将登高避水，羽乘大船往攻之，禁等穷迫降羽，独庞德力战，为羽所得，不降被杀。羽又急攻樊城，立围数重，外内断绝。羽又遣别将围魏将吕常于襄阳。魏荆州刺史胡脩、南乡太守傅方皆降于羽。十月，陆浑（今河南嵩县北）民孙狼等反操，南附关羽。自许以南，不断有人响应关羽，羽威震华夏。曹操与群臣商议徙出许都，以避关羽兵锋。丞相军司马司马懿、西曹属蒋济向操献策说：“于禁等为水所没，非战功之失，于国家大计未足有损。刘备、孙权外亲内疏，关羽得志，权必不愿也。可遣人劝权蹑羽后，许割江南以封权，则樊围自解”。操听从了他们的意见。
吕蒙既代鲁肃屯陆口，他以关羽素骁雄，有兼并之心，且居国上流，终难长久保持和局，密言于权说：“今令征虏（权堂弟皎时为征虏将军）守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人循江上下，应敌所在，蒙为国家前据襄阳，如此，何忧于操，何赖于羽！且羽君臣矜