被推选为县自卫队的军事教官和顾问，1861年8月，格兰特被任命为驻扎在密苏里州的第21伊利诺伊步兵团上校。由于战绩显著，同年8月7日，他被林肯总统任命为准将，司令部设在伊利诺伊的开罗。

    这是一个十分重要的战略要地，开罗位于密苏里州和田纳西州的交界处，这里也是西线战场南北军队对峙的要害所在。在两州交界之处，有两条著名的河流由北向南并行流入田纳西州：一条叫田纳西河，一条叫坎伯兰河。这两条河犹如一个细口的瓶子，起先从密西西比河向南并行数十里，然后突然东西分开，蜿蜒整个田纳西州。如果控制了这两个河流，向东就是肯塔基州，打通肯塔基州，可以与东线战场遥相呼应；向南，就是一马平川的田纳西，北方将长驱直下势如破竹。

    当战争处于开始阶段的时候，南北双方的将军所见略同，都注意到了这个地方的重要性。但对于它到底重要到何种程度，后来的史学家们比当时的当事人清楚多了：在东线，北方军队一败涂地；在西线，林肯撤换了不思进取的麦克莱伦后，哈勒克采取了与麦克莱伦几乎一脉相承的保守战术：等待敌人的进攻。如果南方越过了田纳西，就会挺进到密西西比河和俄亥俄河以北，直逼北方的门户，后果不堪设想。

    到了1861年7月，与两州交界的肯塔基州成为南北方的焦点所在。尽管该州有许多人支持南方，但是他们极力排斥战争。肯塔基州州长和州议会也不想公开支持北方或者南方。他们声称中立，并希望双方能尊重他们的这一立场。

    南方首先对肯塔基人民的声明发起了挑战。9月，南方士兵占领了该州的哥伦比亚城，并在俯瞰密西西比河的高地上安置了大炮。如果北方军顺密西西比河而下，这些炮兵就可以乘机把他们击沉。

    作为回应，格兰特在9月下令占领了肯塔基的帕迪尤卡。此举显示了格兰特的才华。尽管南方占领了哥伦比亚就会控制密西西比，但是北方占据了帕迪尤卡则会遏制哥伦比亚。因为从帕迪尤卡可以派兵沿田纳西河而下，把哥伦比亚与南方切断。

    作为一名训练有素的职业军人，格兰特在赢得第21伊利诺伊步兵团上校的职位之前，就已经显示出了高超的军事才能。他就像猎豹一样敏锐地嗅到了猎物的位置：那就是这两条具有天然屏障的河流。帕迪尤卡位于这两条河流的北部，而在两条河流的南方，在两条河突然各奔东西的分口处，有两个著名的要塞：亨利要塞和多纳尔森要塞。南方军队在这两个要塞及沿河中布置了大量的军队。如果以帕迪尤卡作为跳板，攻下亨利要塞和多纳尔森要塞，北方就打开了进攻南方战线大堤坝的一个缺口：洪水将会随之汹涌而出，联邦军队将会一泄千里。