玉为太子朱标的妻舅，极力维护太子的储君地位，与早已觊觎皇位的燕王朱棣交恶。燕王朱棣系太祖第四子，既非嫡子，又非长子，按太祖立嫡立长制，是不会得到特殊重视的。但燕王智虑绝伦，雄才大略，酷似朱元璋。早在初封燕王时，即已表现出非凡的才略。时李文忠主持燕王府工事，朱棣与诸王住在凤阳，他在给李文忠的信中说：“所有宫殿，相度可存者存，若无用者拆去，须要停当。”燕王府是利用元朝旧宫建起的，朱棣这样表示既可在明初工程浩繁之际表现自己撙节，应合太祖心思，又可保留元宫形势，得到皇宫之制，燕王府因此异于诸王府。后来朱棣果然成为诸王中的佼佼者，但他并非如太祖所望成为藩屏皇室的得力助手，而是伺机谋取皇权。洪武二十三年，他首次率师北征时，即以武力加怀柔的办法迫使蒙元乃儿不花部投降，大获全胜。太祖闻报欣然曰：“清沙漠者，燕王也，朕无北顾之忧矣！”朱棣以其卓越的军事才干得到太祖赏识。太子朱标健在时，每遇重大事情，必找蓝玉商量，视蓝玉为心腹。蓝玉便力劝太子，燕王有野心，应多加提防。燕王为窃取储君的位置，伪装忠厚老实，赢得父皇的赏识，并伺机除掉异己。蓝玉北征还军后，对太子说：“我看如今的燕王，举动行止，与皇帝无异。又听善观望气的人说，燕王有天子气，愿殿下早作预防，一定要审慎呀！”太子道：“燕王对我甚恭敬，决无此事。”蓝玉道：“我因蒙殿下的优待，所以才敢密陈利害，希望我的话不验，不愿我的话不幸言中。”太子默然。随后有人将此事报告了燕王，燕王怀恨在心。

    然因太子健在，太祖末年大政大议悉付太子暨太孙参决，朱棣不敢贸然加害蓝玉，以免给太子以口实。洪武二十五年四月太子病逝，如此良机，燕王自然不会轻易放过。燕王朱棣见太子已死，无人替蓝玉说话，就在入朝奏事的时候对朱元璋说：“在朝诸公，有人纵恣不法，如不处置，将来恐成尾大不掉之势，应妥善处理。”朱棣虽未明指蓝玉，但大家心里都清楚，蓝玉曾在太子面前说过朱棣，朱棣现在要施行报复了，再加上“纵恣不法”四字，更是确指蓝玉。在燕王的挑唆和自己的猜疑心驱使下，朱元璋更加坚定了翦除蓝玉的决心。

    从史料上看，这位蓝玉虽然百战功高，他的死却不那么令人同情。原因是，此人的贪横恣肆与朱元璋大约在五十步与百步之间。史称蓝玉，“多畜庄奴假子，乘势暴横。霸占东昌民田，御史按问，逐御史”。并且在征战时，还私自占有元朝皇帝的妃子，这也是一种大逆的行为。北征还，蓝玉回到关里，天晚了，城门已闭。没有谕令，侍卫不能开门。蓝玉便把关门给拆了，擅自进去了。他出征西番，擒得逃寇，且捉住了建昌卫的叛帅，自以为功劳更大了，威焰愈盛，本以为回朝后定会大有封赏，满以为会让自己做太子太师，却没想到自己还是太子太傅，反倒让冯胜、傅友德两人做了太子太师。太傅比太师低一等，蓝玉十分愤怒，扯着袖子大喊道：“难道我还做不了太子太师吗？”他的不满和牢骚，更引起朱元璋的不悦。为何“雄猜好杀”的朱元璋此时不杀蓝玉呢？除当时诸王尚需经验丰富的将领辅佐共同藩边外，蓝玉与太子关系颇为密切，且从政多年的皇太子完全有能力驾御蓝玉。蓝玉虽恃功骄纵，仍要受藩王节制，不能自专。退而言之，即或蓝玉欲造反，太子凭藉诸王之势亦足以制衡蓝玉。因此明太祖对蓝玉等功臣则主要以《铁榜》和敕谕的方式加以警告，如先后颁赐了《武臣大诰》、《武臣敕谕》、《武士训戒录》等，期望他们能洗心革面，将来更好地效命于皇太子。不料太子却英年早逝，太祖企图通过太子控制蓝玉的愿望化为泡影。倘若太子不早逝，蓝玉也不至于被杀戮，然太子一死，太祖惟恐太孙日后难以驾御文武臣僚，为皇权计，在燕王的挑唆之下，决定铲除一些骄横的功臣宿将，蓝玉于是首当其冲。

    蓝玉忘乎所以，骄横跋扈，使朱元璋感受到了威胁，翦除的罗网正在悄悄张开。在这种情况下，蓝玉竟还桀骜如故，一点也不检点自己，明太祖越加疑忌。自此以后，蓝玉上朝奏事，没有一件能够获准，但蓝玉不仅不知收敛，还更肆无忌惮，即使陪皇上吃饭，也出言不逊。一次，他见朱元璋乘舆远远经过，便指着说：“那个乘舆的人已经怀疑我了！”此语一出口，大祸即来，便有锦衣卫蒋，密告蓝玉谋逆，说蓝玉试图与鹤庆侯张翼、普定侯陈垣、景川侯曹震、舳舻侯朱寿、东莞伯何荣及吏都尚书詹徽、户部侍郎傅友文等，准备在皇上举行出耕藉田仪式时，乘机劫驾，以图谋反。朱元璋听了，立即命令锦衣卫发兵逮捕，将疑犯一齐捉拿到朝廷。稍作审问，便由刑部锻炼成狱，以假作真，全部杀死。并且罪犯的家人亲属也全牵连进案，甚至捕风捉影，凡与蓝玉偶通讯问的朝臣，也不使漏网，四面构陷，八方株连，因此列侯通籍，坐党夷灭，共一万五千人，朝廷中的勋旧，几乎一扫而空。