万历五年（1577），出任云南姚安知府，在公余之暇，仍从事于讲学。他居官的准绳是“一切持简易，任自然，务以德化”，而且“自治清苦，为政举大体”。他还在府衙的楹柱上写了两副对联。其一是：“从故乡而来，两地疮痍同满目；当兵事之后，万家疾苦总关心。”其二是：“听政有余闲，不妨甓运陶斋，花栽潘县；做官无别物，只此一庭明水，两袖清风。”当时云南边境少数民族很多，上官严刻，他说：“边方杂夷、法难尽执，日过一日，与军与夷共享太平足矣”。在姚安居官三年以后，他厌恶簿书的生活，袁中道记他“久之，厌圭组，遂入鸡足山，阅龙藏，不出。御史刘维奇其节，疏令致仕以归”。

    李贽的二十多年的宦游生活，使他深感受人管束之苦。他解官以后，并不回乡，于万历九年（1581）春，应湖北黄安（今红安）耿定理之邀，携妻子女儿到耿家乡黄安天台书院讲学论道，住耿定理家中充当门客兼教师，自称：“我老矣，得一二胜友，终日晤言，以遣余日，即为至快，何必故乡也”万历十二年耿定理死后，因之前与耿定理做大官的哥哥耿定向不能相容，不可能再在耿家住下去了。于万历十二年（1584）十月，从黄安移居麻城，因无馆住宿而返。第二年三月才将妻女送回福建，自己孑身居麻城龙潭湖芝佛院，龙潭距城三十里，一般人不易走到。他从此安静地读书著作，与一二相知者讲学。李贽移居麻城近二十年，完成《初潭集》、《焚书》等著作。收入《童心说》、《赞刘谐》、《何心隐论》及与道学家耿定向反复论辩而撰写《答耿中丞》、《答耿司寇》等书答、杂述、读史短文和诗共6卷。揭露道学家们的伪善面目，反对以孔子的是非观为是非标准，批判的锋芒直指宋代大理学家周敦颐、程颢、张载、朱熹。李贽倡导绝假还真、真情实感的“童心说”。李贽在麻城还多次讲学，抨击时政，针砭时弊，听任各界男女前往听讲，并受到热烈的欢迎。

    万历十六年（1588）夏天又剃头以示和鄙俗断绝，虽身入空门，却不受戒、不参加僧众的唪经祈祷。这对传统思想造成了强烈的冲击，被当地的保守势力视为“异端”、“邪说”，群起围攻，要把他驱逐出境。李贽旗帜鲜明宣称自己的著作是“离经叛道之作”，表示：“我可杀不可去，头可断而身不可辱”，毫不畏缩。

    万历二十一年（1593）李贽认识了在当时文学上反对复古主义的公安三袁兄弟袁宗道、袁宏道、袁中道。次年，袁宏道（字中郎）又来麻城访李贽，二人并同至武昌。袁宗道对李贽极为推崇：“翁明年正七十，学道诸友，共举一帛为贺。盖翁年岁愈久，造诣转玄，此可贺者一。多在世一日，多为世作一日津梁，此可贺〔者〕二。”（白苏斋类集卷一六——李宏甫）