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    公元前５８８年，埃及又向巴勒斯坦地区发动了的进攻。犹及国王西底家和这一地区其他臣服于新巴比伦的小国，这时纷纷起来响应埃及人，先知耶利米和一些亲巴比伦的犹太大臣，不同意西底家向埃及靠拢的作法，劝他不要反对尼布甲尼撒。但是，这一次犹太反对新巴比伦的力量显然占了上风。不久，尼布甲尼撒又率新巴比伦军队对耶路撒冷发动了第二次围攻。这次围攻历时１８个月。由于饥荒和内部分裂，耶路撒冷终于在公元前５８６年陷落。

    尼布甲尼撒对一反再反的犹太国王无比的痛恨，下令在犹太国王西底家的面前杀死了他的几个儿子，然后又割去了西底家的眼睛。当已经双目失明的西底家押到尼布甲尼撒面前时，尼布甲尼撒对他说“这就是你们背叛我的下场！”然后又下令用铜链锁着西底家把他带到巴比伦去示众。

    耶路撒冷全城被洗劫一空。城墙被拆毁，神庙、王宫和许多民宅被焚烧。全城活着的居民几乎全被掳到巴比伦。这就是历史上有名的“巴比伦之囚”。

    此后，尼布甲尼撒下令攻打重要的海港和商业中心、腓尼基城市推罗。推罗人坚决不投降。尼布甲尼撒对推罗的围攻长达１３年之久，以致一些新巴比伦的老兵头发都光秃了，军装由于长期不换，肩头都被磨破。最后，由于没有任何的外援，推罗不得不投降。

    在尼布甲尼撒统治时期，新巴比伦王国的政治相对稳定，经济生活繁荣。为了显示他的文功武治，尼布甲尼撒下令重修巴比伦城。

    由于尼布甲尼撒同巴比伦的神庙祭司集团关系非常密切，他新建、修复了许多宗教建筑。其中最著名的是巴比伦的马都克神庙的塔寺，即“巴别通天塔”。该塔寺在古代远近闻名。尼布甲尼撒还重修了通往马都克神庙的大街。

    尼布甲尼撒还建造了巴比伦城的外城墙。著名的伊丝塔尔门在尼布甲尼撒时进行了改建。墙面装饰着光彩夺目的琉璃砖拼出的龙和公牛，阳光之下，满壁生辉。同城门相连的城墙是双层的，两个门楼，前后四道门，城墙很厚，墙上有战垛、箭楼。

    尼布甲尼撒曾经娶了一个米底公主。为了让她高兴，不再想家，他下令召集了几万名能工巧匠，用人工堆了一座小山丘，再在上面种植了许多奇花异草，修建了许多庭台楼阁，这就是著名的“空中花园”，成为古代世界的七大奇迹之一尼布甲尼撒还重建了巴比伦的王宫。王宫布局复杂，曲径通幽，有许多房间可供使用。巴比伦气候炎热，但王宫里却是绿树掩映，凉爽宜人，还有用于露天活动的宽敞庭院。对于犹太人来讲，沦为“巴比伦之囚”是一次惨痛的经历。犹太的先知文学，对尼布甲尼撒对耶路撒冷的围攻和“巴比伦之囚”的记述，都保存在《圣经·旧约全书》中，尼布甲尼撒在那里被说成是上帝惩罚犹太人罪恶的工具。由于受到《旧约全书》的影响，一些人认为尼布甲尼撒是一个不信神的征服者。其实，历史上的尼布甲尼撒是古代奴隶主阶级有才干的军事家、政治家和公共工程组织者。他巩固了新巴比伦王国的统一局面，为这一地区社会经济的发展创造了有利条件，在古代史上是一个有名的国王。