元朝政权，朱元璋军中对东张西陈两个战略方向持有不同的看法。多数将领主张先易后难，即先打张士诚。这一战略思想对朱元璋也产生了影响。

    刘基的主张则相反，他认为张士诚生性怯弱，胸无大志，只求自保，这种人不足为虑。而陈友谅野心勃勃，力量也强，又据长江上游，其威胁最大。若先打张士诚，陈友谅定会乘虚攻我；可是如果先讨伐陈友谅，张士诚则不一定敢轻举妄动，所以应当先除陈。陈氏一灭，张氏自孤，这样就容易攻伐了。这两人要是被平定了，就可北上，席卷中原。大业便可告成了。刘基的分析高瞻远瞩，应该说是朱元璋扫平四海、建立大业的唯一正确战略方案。朱元璋采纳刘基之策，决定先征陈友谅，再攻张士诚，在全面胜利的道路上迈出了举足轻重的一步。

    公元1361年，朱元璋亲率三军溯长江西征陈友谅。他们首先攻打安庆，结果没能取胜。刘基知道陈友谅重兵驻防安庆，其老巢江州(今江西九江市)必定空虚，便建议马上转攻江州，果然一举拿下。陈友谅弃逃武昌。不久，陈友谅部臣江西行省丞相胡廷瑞以保留部队为条件前来议降。朱元璋听从刘基的劝告，接受胡廷瑞的条件。胡廷瑞投降后，其他守将见此纷纷效仿。整个江西很快并入朱元璋的版图。公元1363年4月，陈友谅乘朱元璋北上解小明王韩林儿安丰被围之机，从武昌率军倾城而出，围攻洪都，想夺回这一重镇。守将朱文正力拒抵抗。两军相持多日。7月，朱元璋率大军南下，与陈友谅决战于鄱阳湖上。刘基日夜随侍朱元璋左右，参与军机。两军鏖战，血染湖水。双方死伤惨重，最后在湖面上相持不下。这时刘基向朱元璋献计，建议派重兵扼守鄱阳湖四周出口之处，以困陈友谅。不久，陈友谅率残军突围，想从小港岔口处逃窜，结果被朱元璋军扼住。陈友谅战死，余军大溃。消灭陈友谅势力以后，朱元璋马不停蹄，立即又挥戈东进，征伐张士诚。公元1367年9月，他攻占平江(今江苏苏州市)。张士诚走投无路，自缢身死。自此长江中下游地区尽归朱元璋所有。朱元璋对刘基说：“先生是我创立江山的第一等功臣。”由此可见刘基对于大明王朝的建立的功劳之大。