桑口召开了和战会议，以张昭为代表的多数部下主降，而鲁肃等年轻一辈则主张抗曹。孙权召回在前线的周瑜商讨大计，周瑜极力主战。周瑜的支持无疑坚定了孙权迎战的决心。他拍着周瑜的背说：“公瑾，人人都在为自己打算，独有你和鲁肃才是真心为我考虑。”然后用刀砍下桌子的一角，说：“谁再主张投降，下场就跟这张桌子一样。”

    曹军声势浩大，顺流而下，在赤壁与孙刘联军相遇。周瑜的推测果然没错，给了曹军一次痛击，逼得曹操退军至江北的乌林。接着，周瑜采取了部将黄盖的诈降之计（《三国演义》著名的“周瑜打黄盖，一个愿打，一个愿挨”之苦肉计，但正史无可考）。黄盖率领几十艘装满了柴薪、灌满了油膏的小船，向曹军冲去。曹军以为是降船，并未防备，黄盖点燃了小船，借着东南风，火势顿时蔓延到曹军的连环船和岸上驻扎的曹营。

    曹军人马乱成一团，互相踩踏，烧死、溺毙的不计其数。而周瑜指挥若定，正如苏轼所云：“羽扇纶巾，谈笑间，强虏灰飞烟灭。”在赤壁之战中，周瑜所表现出来的过人胆识、魄力和聪明才智，是在严重一边倒的《三国演义》里也无法全部掩盖的。这场战役杀得曹军大败，遏制了曹操统一的脚步。三足鼎立局面已露端倪。可以说，周瑜是形成三国鼎立局面的关键人物之一。

    赤壁之战后，周瑜攻打南郡时中毒箭，但还是拼死取下了南郡。随后周瑜割长江南岸给刘备，但刘备要求得到整个荆州，孙权同意，因此周瑜只得退往柴桑郡养伤。210年（建安十五年），周瑜领兵攻打西川，走到巴丘城时箭伤发作，英年早逝，年仅36岁。临终前他还上书孙权推荐鲁肃。周瑜一死，孙权感到痛折股肱，悲痛万分，立即素服迎接周瑜灵柩回柴桑。