皇帝至少从1560年起就患失眠症（金石药中毒的一种症状）。他常常彻夜工作，批阅奏疏和案卷。1564年早期，徐阶请求皇帝选拔更多的大学士，部分地是因为他不能独自处理工作。这时皇帝的情绪还常常容易波动，变得时而抑郁，时而激怒。随侍他的太监只要可能就尽力顺着他。1564年夏，他们开始在他睡着时把桃子放进他的床里，过后告诉他是从天上落下来的，是神仙所赐。他很高兴。

    到了1565年，他的脑力无疑减弱了。1566年3月，他告诉徐阶他大病了14个月。他想回到他的出生地去增强他的生命力。尽管他一再提出此事，徐阶每次都劝阻他，认为在他当前的健康状况下，他经不起旅途的艰苦。1566年11月以后没有颁布过手诏。皇帝挨过了两个月，1567年1月23日，他的健康状况恶化。他从他的西苑宫被移到他在紫禁城里的寝宫，正午前后死在那里。

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